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发表：2018.7.6 Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention(MICCAI)

摘要

阿尔茨海默病是最常见的导致不可逆神经变性过程的痴呆。该研究提出了一个新的框架，结合了两种方法(1. 基于inter-subject相似性的方法 2. 使用intra-subject可变性的框架)到一个有效的脑结构分级图中

引言

对AD患者进行的神经影像学研究显示，当诊断确定时，大脑结构改变就已经是晚期的了。AD患者表现出临床症状之前，大脑就已经发生了变化，因此，我们需要开发新的生物标志物来检测疾病的第一阶段。这些生物标记物的开发可以简化临床试验的设计，从而加速新疗法的发展

MRI已经用于开发新的成像标志物，许多工作开发了基于inter-subject相似性的生物标记物，以通过基于组的比较来检测结构上的改变。他们中的一些人基于ROI在大规模分析中捕获脑结构的变化。大脑皮层和海马(HIPP)等特定结构的改变通常通过体积、形状或皮层厚度(CT)测量来捕捉。另外一些方法在体素尺度上研究来自同一组的个体之间的inter-subject相似性，这些方法通常使用基于体素的形态测量(VBM)。基于VBM的研究表明，内侧颞叶（MTL）是检测AD首发症状的关键区域。基于斑块的评分（PBG）框架[3]被提出来以更好地分析inter-subject的相似性

还有一些提出捕捉受试者大脑结构改变的相关性的方法。尽管基于相似性的生物标记物为检测AD的第一个征兆提供了有用的工具，但是导致认知衰退的结构改变在给定的受试者中不是均匀的。这些生物标记物假定由该疾病引起的结构变化可能不发生在孤立的地区，而是发生在几个相互关联的区域。因此，intra-subject可变性特征提供了相关信息。一些方法被提出来用基于网络的框架来捕捉扩散性皮层萎缩的关系，一些方法估计脑组织体积的区域间相关性，CNN也被用于捕捉解剖结构体积之间的关系，最后，一些工作表明基于patch的策略可以用来模拟受试者内部的大脑变化

该研究的主要贡献是开发一种新的基于脑结构分级图(GBSG)的表示方法，结合inter-subject模式相似性和intra-subject变异性特征，以更好地捕捉AD特征

首先，使用应用于整个大脑的基于patch的分级框架来捕获受试者之间的相似性
第二，通过图表示对intra-subject的变化进行建模

数据和方法

数据

使用ADNI阶段的所有MRI(T1)

预处理

数据预处理步骤

1. 利用空间自适应非局部均值滤波器进行去噪
2. 用N4法校正非均匀性
3. 利用ANTS软件对MNI152空间进行低维非线性配准
4. 强度标准化
5. 基于非局部标记融合的分割
6. 系统误差校正

采用人工标记的35幅图像进行基于patch的多模板分割
采用由134个结构组成的脑彩色标记方案

基于patch的分级生物标志物的计算

使用基于patch的分级框架来捕获由AD导致的变化。PBG为每个体素基于改变的程度提供[-1,1]的评分

其中，\(P_{x_i}\) 和 \(P_{t_j}\) 分别表示围绕测试对象图像 \(x\) 的体素 \(i\) 和模板图像 \(t\) 的体素 \(j\) 的patches。模板 \(t\) 来自由CN受试者和AD患者组成的训练库。 \(p_t\) 是从AD患者中提取的patch的病理状态设置为-1，从CN受试者中提取的斑块的病理状态设置为1。 \(K_i\) 是可以在训练库中找到的与 \(P_{x_i}\) 最相似的 \(P_{t_j}\) patches集合。测试对象x和训练库之间的解剖相似性由权重函数估计

其中，\(h = min_{t_j} || P_{x_i} – P_{t_j}||_2^2\)，并且 \(\epsilon \rightarrow 0\)

图构造

在GBSG方法中，评分过程是在整个大脑中进行的，然后，使用相应的分割来融合评分值并建立图，过程如下

(对于每个分段结构，计算PBG值的密度概率的估计。然后，利用直方图建立大脑结构分级图。因此，估计了代表每个分段大脑结构的134个直方图。边是结构等级分布之间的距离，而顶点是给定结构的平均等级值)

定义了一个无向图 \(G = (V, E, \Gamma, w)\)，V是顶点的集合，\(E = V × V\)是边的集合。在该结构中，顶点是给定结构的得分值的平均值，而边缘是基于两个结构之间的得分分布距离

PBG值的概率分布用每个结构 \(v\) 的直方图 \(H_v\) 估计，使用Sturge规则计算bins的数量，对于每个顶点，分配一个函数 $\Gamma: V \rightarrow R $，定义为 \(\Gamma(v) = \mu H_v\) ， \(\mu H_v\)表示 \(H_v\) 的均值。对于每条边分配权重 \(w: E \rightarrow R\) ，定义为 \(w(v_i, v_j) = exp(\frac {-d(H_{v_i}, H_{v_j})^2}{\sigma ^2})\) ，其中d是具有L1范数的Wasserstein距离

结构分级的图表表示提供了高维特征，在本研究中，使用弹性网络回归（EN）方法，提供最具辨识性的边缘和顶点的稀疏表示，因此能够藉由撷取关键结构以及不同脑结构之间的关键关系来降低特征维度。因此，在归一化之后，两个特征向量的连接被给出作为EN特征选择方法的输入

实现

利用CN和AD对EN特征选择和分类器进行训练

PBG使用CN和AD训练组来进行训练，CN组也被用来修正年龄相关的bias。然后将这种估计应用于AD和MCI受试者。之后，构造了特征选择图，在CN和AD上进行特征选择训练，并应用于CN、AD和MCI。最后利用CN和AD对分类器进行训练，分类器使用SVM

结论

该研究提出了一个基于脑结构分级图的新框架。该方法结合了inter-subject模式相似性和intra-subject变异性，以更好地检测AD改变。模式相似度采用基于patch的分级策略进行估计，而结构分级之间的主题内差异性基于图建模，实验显示了两种信息的互补性

总结

该方法提出了一个新的框架以提取MRI图像中的特征用以进行分类，并分别使用基于一个线性kernek和一个random forest的SVM来验证该方法